哈工大科研团队发现T细胞激活抗癌新机制

T细胞是人体对抗肿瘤的“主力军”。记者从哈尔滨工业大学获悉，该校生命科学和医学学部黄志伟教授团队取得研究突破，发现一种命名为“4B1”的新型抗体，能在高效激活T细胞杀死肿瘤的同时，仅引发极低的炎症因子释放。这一成果为开发既强效又安全的下一代抗癌药物提供了全新思路，相关论文6月2日发表于国际学术期刊《Vita》。

黄志伟介绍，通过抗体激活T细胞表面的受体复合物，可以启动免疫攻击。早年间，基于此原理开发的抗体药物OKT3曾用于器官移植抗排异，然而，它在强力激活T细胞的同时，会诱发大量炎症因子，导致“细胞因子风暴”。如何在保持强效抗肿瘤活性的同时避免过度炎症反应，成为困扰该领域多年的难题。

黄志伟团队筛选出的4B1抗体，对T细胞受体亲和力很高。团队实验结果显示，4B1刺激T细胞产生颗粒酶B、穿孔素等杀伤分子的能力优于OKT3，在诱导炎症因子方面则更低。这一发现直接挑战了“抗体亲和力越高，炎症因子释放越多”的传统观念。

在荷瘤小鼠实验中，基于4B1制成的双特异性抗体不仅比传统OKT3双抗更能彻底清除肿瘤、显著延长生存期，而且体内引发的系统性炎症因子水平远低于后者。

研究团队通过解析抗体与T细胞受体复合物的三维结构，发现4B1抗体与OKT3抗体有所不同。4B1抗体仅结合T细胞受体复合物的1个亚基，而OKT3结合2个相同的亚基，由此研究发现T细胞“偏向性激活”新范式，即通过靶向特定物理表位，将T细胞的肿瘤杀伤效力与炎症因子释放解偶联。这一突破为开发低毒、高效的双特异性抗体等免疫疗法指明了新方向。

“降低细胞因子风暴，从而可以提高治疗药物的剂量，未来，基于这一原理研发的药物有望提升相关肿瘤、自身免疫疾病治疗的安全性和疗效。”黄志伟说。