科学家揭示癌基因调控新机制及他汀类药物靶向抑癌效果

从哈尔滨工业大学获悉，该校生命科学和医学学部胡颖教授团队在癌症治疗核心靶点——癌基因KRAS的调控机制研究中取得突破。这一成果于5月27日发表在国际学术期刊《细胞》上。

作为人类癌症重要的驱动基因之一，KRAS在胰腺癌、结直肠癌和肺腺癌中突变率很高，是公认的“不可成药”经典难题。近年来，虽有靶向抑制剂上市，但患者往往在数月内快速耐药，亟待寻找新的靶向治疗策略。

胡颖介绍，此次研究揭示了法尼酰化修饰驱动KRAS发生“液-液相分离”机制。这一过程会在细胞质中形成功能性凝聚体，加速结肠癌等肿瘤生长。研究同时发现，临床常用降脂药他汀类药物能有效干预这一过程，为精准治疗KRAS驱动的肿瘤提供了新的可能。

“全球科研主要聚焦于KRAS在细胞膜上的活性，对其在细胞质中的调控与转运机制关注较少。”胡颖说，团队通过结肠癌临床样本发现，KRAS蛋白会在细胞质中聚集形成大量凝聚体，并且其在肿瘤组织中的数量远高于正常组织，与癌症晚期进展、恶性转移及不良预后密切相关。

在此基础上，研究进一步揭示，由法尼酰化修饰带来的强疏水性，是驱动这些蛋白发生“相分离”的核心动力。这些凝聚体不仅促进KRAS加工成熟和质膜转位，还能在生长因子刺激下构建起信号放大的正反馈环路，促进肿瘤生长。

研究还发现，广泛用于降脂的他汀类药物能够精准化解KRAS的相分离状态。在动物、患者来源移植瘤及类器官等多种模型中，匹伐他汀表现出显著的抑癌效果，可有效逆转肿瘤对现有抑制剂的耐药性。

“这一研究填补了KRAS细胞质调控机制的一个关键空白，有望在临床上为解决癌症‘不可成药’及耐药难题贡献新的方案。”胡颖表示。