免疫疗法：激发机体抗癌的“未来之星”

　　今日视点

　　实习记者 张佳欣

　　1891年，因抗生素尚未问世，一名因链球菌引起急性感染的丹毒患者只能靠自身免疫系统与细菌抗争。美国癌症研究人员威廉·科利将细菌（链球菌）溶液注入患者的肿瘤体内以诱导其免疫系统做出反应，最终治疗成功。一个多世纪之后，直至今天，科学家们仍在尝试探明，为什么利用人体自身的免疫系统可以有效治疗癌症。

　　全球知名药企葛兰素史克（GSK）免疫肿瘤学和联合研究的负责人詹姆斯·斯莫尔斯说：“总有人得癌症，但很多治疗机制都无法逆转这些癌症。”当这些机制失效时，问题就会出现。即使有来自免疫系统的强大攻击，癌细胞也会照常顽强反抗。基因的改变会使癌细胞躲避免疫系统的攻击，癌细胞也会改变局部免疫反应。

　　这种不稳定的适应性可能会降低对疗法的反应性，这就是为什么治疗的功效可能会随着时间的推移而减弱。为了克服这个问题，科学家们正在研究一系列新的治疗方法，就像科利给患者注射细菌溶液那样，这些方法可以释放癌症对免疫系统的控制，并增强患者的自然免疫反应。这一结果可能会为抗击癌症开辟一条新的战线。

　　激活人体免疫反应

　　传统的化学疗法是一种标准有效的消灭癌症的方法，尽管它相当粗糙。它能靶向杀灭快速分裂的癌细胞。而免疫疗法致力于击破癌症的生存策略。

　　获得2018年诺贝尔生理学或医学奖的美国科学家詹姆斯·艾利森和日本医学家本庶佑在肿瘤免疫疗法（IO）上作出了开拓性贡献。他们发现癌细胞会抑制人体免疫系统中的T细胞的功能，而免疫检查点抑制癌症疗法可释放癌症对T细胞的控制力，从而使免疫系统再次恢复强大的杀伤力。

　　肿瘤学家马克·巴拉斯在研究一种新的免疫激动剂抗体疗法。他领导着激动剂抗体的研发，这种抗体可能会刺激T细胞对癌细胞过度攻击，并导致细胞衰竭和死亡。他认为，我们或许可以计算每一种药物对癌细胞的影响，从而能调节免疫系统以获得适度的反应。抑制剂和激动剂联合使用，则可起到巨大的作用。

　　GSK肿瘤学研发主管阿克塞尔·胡斯说：“IO疗法治疗的是免疫系统，而不是肿瘤。”例如，他谈到了PD-1免疫检查点抑制剂：“癌细胞表面的PD-1和T细胞表面的PD-1结合会使T细胞凋亡瓦解。阻断PD-1可以成为消灭癌症的新方法，因此，我们需要找到这样的机制以治疗更多患者。”

　　加强现有治疗方法

　　对于传统的抗癌药物来说，在正确的时机将治疗药物送到正确的位置是个长期的挑战。为了改善现有药物的输送，科学家正在研究抗体药物偶联物（ADC）。从本质上讲，ADC其实就是将癌细胞单克隆抗体和细胞毒性药物结合在一起，成为的一个单分子实体。

　　尽管从技术上讲，ADC不是IO疗法，因为它们不会激发免疫反应，但它们有时是相互依赖的。内源性T细胞反应对ADC发挥其活性非常重要。

　　另一种提高现有抗癌药物疗效的方法是评估肿瘤微环境（TME）。TME由肿瘤及其周围细胞、生长因子、转录因子等组成，它们都会影响治疗效果。通常，癌症会导致TME异常。马萨诸塞州总医院和哈佛医学院的肿瘤生物学家拉克什·贾恩说：“这些异常助长了肿瘤的生长、转移和免疫抑制，TME可以对所有类型的治疗产生抵抗力：放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗。

　　贾恩希望修复TME中的异常以改善癌症治疗方法。他使用活体显微镜检查显示，TME的血液供应减少可能与异常增加相关。他认为通过修复血液流动，任何一种免疫疗法都将更好地发挥作用。这种可能修复血流的药物即抗血管内皮生长因子（VEGF），它能阻止肿瘤血管的渗漏。虽然研究仍处于早期阶段，而且并不适用于所有癌症，但该研究可能会指向更广泛的肿瘤治疗方法。

　　免疫疗法“未来之星”

　　与个性化医疗不同，对IO的主要关注点是提供适合尽可能多患者的精准治疗。当被问及哪项正在进行的研究最让他兴奋时，胡斯指出一种新型免疫疗法，即由信号分子控制的治疗方法，称为干扰素基因刺激物，或称STING激动剂。

　　胡斯说，STING激动剂可以非常广泛地激活免疫系统。STING不仅诱导Ⅰ型干扰素基因的产生，从而激活患者对癌症的适应性免疫反应。这种激活会触发患者自身的抗癌反应。

　　胡斯还说，虽然一些治疗需要采用注射到肿瘤中的方法，这限制了肿瘤的广度，但某些研究表明，这是可以治病的。

　　近日，英国《自然》杂志报道称，免疫疗法现在是癌症治疗的支柱。肿瘤免疫疗法领域持续繁荣，与前几年相比，几乎所有免疫疗法的药物和试验都更多。尽管有新冠肺炎疫情的大流行，但这并不影响免疫疗法领域的研究，相关药物的开发仍在继续。