“我们找到了一群特殊的人类有核红细胞，它们‘外套’上镶嵌着CD63的标记。”中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）研究员石莉红解释，这些红细胞能“调控”免疫细胞释放炎性因子，参与人体的免疫反应。

　　6月27日，国际期刊《自然·免疫学》刊载了这一革新认知的研究。传统观点认为，人红细胞是一群均质性携氧细胞，对它参与人体免疫反应能力的了解非常少。

　　人体哪些红细胞能“调控”免疫系统？这个特别的群体又是怎么被发现的呢？6月29日，科技日报记者联系采访了研究团队的主要成员。

　　高精细度的人红细胞图谱

　　在找到这群具有免疫调控特征的有核红细胞之前，研究团队还不能确定它确实存在。

　　“在人们的常规认知中，人体血液中的红细胞是没有功能种类之分的，只是通常会根据其成熟度或形态对其进行分类。”论文第一作者徐长禄博士告诉科技日报记者，在此前的一些研究中人们感觉到红细胞可能是能够被“分群”的（类似于蚁群中的工蚁、兵蚁等各司其职），红细胞很可能承担不同的任务，这种特征被称为“功能异质性”。

　　究竟是不是这样呢？学术研究需要从细胞、分子水平等给出实证。

　　如果对人体发育过程中每一代表性位点的红细胞进行分子水平上的单细胞分析，就能对人类红细胞做一个高精度的“摸底”，得到红细胞的分子全景图。

　　2017年前后，单细胞测序技术逐步成熟，石莉红决定带领团队开展人红细胞分子全景图的绘制工作。这是一个工作量巨大的研究工作，团队克服了样本获取的重重困难，收集到了人体多个发育阶段的红细胞进行单细胞RNA-seq测序分析，对数据进行分析。原始数据总量高达约3TB。

　　“全景图”高精度地绘制了不同发育阶段红细胞“从出生到成熟”整个过程中的主要细胞活动。团队发现人红细胞存在发育阶段维度的差异，为 “人类红细胞存在异质性”找到了更多的证据。

　　带有独特标记的免疫型红细胞

　　“全景图”的背后是值得深度挖掘的大量生物信息学数据。

　　“我们首先基于转录组数据对各个红细胞亚群进行了定义，然后通过分析找到了每个细胞亚群中特征性高表达的基因。” 徐长禄对科技日报记者表示，具有免疫调控功能的红细胞亚群有一个共同的特征，就是CD63基因有着更高的表达水平，因此，CD63可以用于代表免疫调控红细胞亚群，成为人们识别它们的标记。

　　为了证明带有CD63标记的有核红细胞确实参与到了人体的免疫活动中，团队回过头来进行验证。通过分选出CD63表达的有核红细胞亚群，并将其与不同的免疫细胞群体共孵育，团队进一步证实了它们确实显著促进了免疫细胞中炎症因子的分泌。

　　“从分子机理而言，我们初步的分析数据显示免疫调控功能红细胞可以通过‘受配体对’的方式调控免疫细胞的炎性因子释放。免疫调控红细胞兼具了红细胞和免疫细胞双重调控网络，起到了‘枢纽’的作用。”徐长禄说，未来将开展更进一步的体内功能实验进行验证。

　　研究助力批量体外生成红细胞

　　由于血液短缺，人类一直在探索体外大量生产功能性红细胞的技术。此次研究也为红细胞体外生产提供了坚实的理论基础。

　　“体外生成血细胞是再生医学的重要部分，国际上也有很多团队在不断优化体外造血系统。就红细胞而言，目前仍无法大批量生成功能性红细胞以应用于临床。”徐长禄解释，团队通过比较体内外红细胞的差异，发现体外系统产生的红细胞存在着诸多代谢异常和过度的细胞凋亡和自噬。因此，未来针对这些异常进行改造有望改善体外红细胞生成体系，以达到最终批量生成功能性红细胞的目的。