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制药巨头纷纷低头认输

2018-02-13 08:20 来源:科技日报 本报记者 张佳星

  ?2月8日,美国科罗拉多州奥罗拉,志愿者在记忆保健中心陪患有老年痴呆症的老人跳舞。

  视觉中国

  认输,按常理不是件值得张扬的事,制药巨头美国辉瑞公司这次却认输得大张旗鼓——

  近日,辉瑞通过华尔街日报等主要商业媒体宣布,将停止目前所有的阿尔兹海默症(老年痴呆症)和帕金森症的新药开发,暂时“罢手”。

  这不是第一个认输的制药巨头,去年2月,美国默克公司也退出了老年痴呆症药物的研发战队,原因是相关新药的中期分析显示“不可能有积极的临床获益”。

  雪上加霜的是,就在1月25日出版的最新一期《新英格兰杂志》上,美国礼来公司针对老年痴呆症β淀粉样蛋白的单抗新药Solanezumab的Ⅲ期临床试验结果正式发表,数据表明实验组与安慰剂组没有显著差异。

  通俗点说,这意味着,花了大量金钱、时间、人力物力开发出的药品,吃它和吃糖豆一个效果。为什么在与老年痴呆症的较量中,人类占不到半分先机?是老年痴呆症没治了吗,还是大药厂太逊?科技日报记者就此采访了业内专家,听听他们的看法。

  三振出局,可能是研究方向问题

  90亿美元。这个庞大的数字,是礼来公司开发针对老年痴呆症β淀粉样蛋白的单抗新药Solanezumab所花费的资金。礼来研究实验室负责人此前在媒体采访中公开表示,研发Solanezumab当时大约已经花了90亿美元。至于究竟“烧”掉多少钱,并没有具体数字。辉瑞放弃的理由同样因为努力“昂贵又徒劳”。

  巨额的投入、多年的努力,为什么技术领先的大药厂会被“三振出局”?

  “方向错了,越努力越失败”,清华大学生命科学学院教授杨茂君表示,新药创制的思路可能是问题的关键。

  失败的药物均是基于“β淀粉样蛋白假说”设计的,希望通过外来干预的手段将β淀粉样蛋白从病人的脑细胞中去除,进而达到治疗老年痴呆症的效果。

  然而,假说并没有得到证实。目前能够确定的是,β淀粉样蛋白是检测老年痴呆症的一种生物标记,患者的脑中会出现β淀粉样蛋白。并不确定的是,老年痴呆症患者的脑细胞中β淀粉样蛋白的角色——是敌是友?

  之前一直认为这类蛋白是神经毒性的、是有害的,即它们是导致老年痴呆症发生的“罪魁祸首”,因此去除它们就可能治愈疾病。但却一直没有直接证据能够解析它们有害的机理,说明它们如何破坏了神经细胞。

  而斯坦福大学医学院的一项研究却表明,这类蛋白某些情形下对大脑是有益的。研究发现,一些蛋白形成的纤维能够快速缓解小鼠的神经退行性症状,文章发表在美国科学促进会主办的《科学·转化医学》杂志上。

  人类至今仍没有确凿的证据用于判断:究竟是β淀粉样蛋白坏了事,还是细胞本身坏了事。而基于假说研制新药,无异于“沙上建塔、顷刻倒坏”。

  “老年痴呆症是衰老的产物,基于这一点看,一旦老年痴呆症进入进展期,β淀粉样蛋白可能很难再用药物清除或抑制”,杨茂君认为,应该从预防的角度考虑治疗策略,而如果已经有症状,药物研制的出发点应该是延缓。

  Ⅲ期无效,或许是试验设计问题

  基于无从证明的假说,为什么大药厂仍愿意投入重金?这些领军的制药巨头,不可能不进行衡量与评估。

  “Ⅲ期证明无效,但Ⅱ期证明是有效的”,同济大学教授左为解释,同时意味着之前的动物实验都有着可喜的结果。

  虽然动物实验模型是人为设计的单一模型,只针对某一具体的路径进行试验验证,无法模拟人体内复杂多变的环境,但可以证明的是,目前设计的药物对清除β淀粉样蛋白是有效的,并且能够改善模型动物的认知能力。

  之前进行的I期临床试验是通过随机、双盲、安慰剂对照的多剂量临床试验,直接对老年痴呆症患者进行药物动力学和药效学方面的评估,同时评估药物的安全性和耐受性。此前,默沙东研发的β淀粉样蛋白合成抑制剂,在I期临床试验宣布取得成功,也给老年痴呆症治疗带来一针“兴奋剂”。

  也就是说,既往的多次试验结果都是可喜的,大药厂也从试验数据和结果中得到了更多正向的激励和信心。

  “可能是Ⅲ期临床试验设计的问题,如果更精细地设计临床方案,也可能扭转这种结论。”左为认为,这个药可能是有前景的,目前下结论说大药厂多年的努力彻底失败也为时尚早。

  “Ⅲ期临床试验非常复杂,例如如果动物实验评估的终点指标是认知水平,那临床试验就必须精细化到某个特殊的水平,可能分为图像认知、语言认知等,并且要在上百人中有极其显著的差异性。”左为说,可能并不是药物的问题,而是临床试验太复杂。

  老问题还在,新思路正来

  《柳叶刀》杂志曾经刊登过一份报告表明,2010年中国有919万老年痴呆症患者,目前应该已经超过千万。《世界老年痴呆症2015报告》则指出,全球老年痴呆症患者预计2030年将达到7470万人。巨大的市场需求,对于制药巨头来说也是巨大的诱惑。在利益的驱动下,新药研发停步不前应该是不可能的,在宣布放弃的背后,极有可能是转变思路,从其他的方向入手攻克。

  随着基础研究探寻的持续进展,人们对老年痴呆症的认识也在不断刷新,尽管目前仍处于“盲人摸象”的阶段,“其他的方向”也传来不少可喜的进展,其中不乏中国科学家的成绩。

  清华大学生命科学学院教授钟毅表示,他们在遗忘的功能和机制的研究中发现了Rac1蛋白介导的遗忘“开关”。“老年痴呆症患者是遗忘机制太活跃,这个名为‘Rac1’的调控旋钮可以调节遗忘机制,通过将Rac1介导的遗忘开关作为靶点设计治疗方案,或能找到治疗该病的方法。”

  钟毅团队在这方面已经取得了进展。“我们设计出了药物,能够抑制Rac1的活性,在果蝇和小鼠的实验中,已经证明可以减缓老年痴呆症果蝇模型和小鼠模型的记忆丢失症状。”钟毅说,争取2—3年内推动这类新药到临床实验阶段。

  “线粒体呼吸链超级复合物结构的解析,为攻克老年痴呆症、帕金森症等线粒体缺陷类疾病提供了重要的技术和理论支持,”杨茂君说,“老年痴呆症的模型小鼠,就是通过抑制线粒体呼吸链中的复合物构建的,也就是说当这一复合物的功能被抑制的时候,小鼠表现出老年痴呆的症状。”

  可见线粒体的缺陷与老年痴呆症有密切的关系,而杨茂君团队获得了线粒体呼吸链中复合物人源蛋白的大量纯化及高分辨率的结构信息,弄清了原子级别的蛋白质结构和功能。“进行相关药物设计时,可以像根据锁眼配钥匙一样,在软件模型上进行仿真设计,进而获得能够改善老年痴呆症症状的药物。”杨茂君表示。

(责任编辑:王蔚)

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