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科学家揭开重要神经学奥秘:谁在指挥捕食和逃跑

2018-02-11 10:09 来源:中国科学报

  捕食和逃跑这两个瞬间启动的行为,对动物而言事关生死存亡。那么,是大脑中的哪个部位在操控动物的捕食和逃跑?

  这个至关重要的“指挥部”,被北京生命科学研究所罗敏敏实验室率先找到。

  2月2日,神经科学领域顶级期刊《神经元》(《Neuron》)在线发表了相关论文。据悉,该论文印刷版将于2月21日以封面文章形式正式出版。

  从一个世纪前开始,科学家就尝试揭示捕食和逃跑行为的神经学机理,但一直没有结果

  北京生命科学研究所研究员罗敏敏介绍说,鱼类、小鼠、猴子和人类的神经系统,都由中枢神经系统和外周神经系统组成,其中中枢神经系统通常指脑与脊髓,脑内物质主要包括胶质细胞、神经细胞等。神经细胞也称神经元,担负着“发号施令”、调控全身运动的重任。神经元由三部分构成:树突纤维、胞体和轴突纤维,树突纤维接收信号,胞体整合信号,轴突纤维输出信号。一个脑区的神经元胞体可以将其轴突纤维延伸至下一个脑区,产生神经投射——两个脑区由此相互连接,形成神经环路。

  揭开动物捕食和逃跑行为的神经学机理是生命科学领域的重要课题,但难度非常大。脑内的神经元数量动辄以千万计,如小鼠的脑内神经元大约在7000万个、人类约有860亿个;不同的脑区和细胞类型形成多个定点连接,导致研究特定行为的神经环路更加困难。

  大约一个世纪前,诺贝尔生理学或医学奖获得者沃尔特·赫斯用电刺激猫的下丘脑外侧部分,曾经观察到由刺激引起的掠食性攻击;20世纪六七十年代,国外科学家研究发现,刺激多个不同的脑区都能够使动物表现出类似捕食的杀戮行为。

  “电流刺激的方法局限性很大。”罗敏敏说,电流刺激会刺激所有脑区的所有神经元、神经末梢等,很难准确测定哪个脑区的哪些神经元在发挥作用。

  因此,科学家们苦苦寻找了一个多世纪,但依然不能准确定位控制捕食和逃跑的“指挥部”。

  经过多年的挫折之后,幸福从天而降

  2013年,罗敏敏实验室搭建起新的实验平台,采用新的研究方法,满怀希望地向这一神秘的“指挥部”进发。

  他们改变以往研究中一直使用已死动物作为猎物的做法,采用计算机操控、能自由移动的物体作为小鼠的捕食目标,以最大限度模拟自然状态下动物的捕食行为。在这个自行设计的实验平台上,他们开始尝试通过损毁不同脑区,看看能否找到能够降低动物捕食行为的关键脑区。

  令人沮丧的是,几年过去了,这项实验一直没有大的进展。

  2016年下半年,研究人员开始用活的蟋蟀作为小鼠的猎物。同时,他们利用光遗传学技术取代传统的微电流刺激,诱导出动物的捕食行为。

  据论文第一作者李毅博士介绍,神经元通过发放叫作“动作电位”的电脉冲来传递信息,如果要研究某个脑区神经元的功能,首先就要控制神经元动作电位的发放。通过使用光学技术和遗传学技术结合来实现控制细胞行为的光遗传学技术,在2006年由斯坦福大学的研究人员最先用于神经生物学实验研究。它的基本原理是:用病毒搭载的办法,把对光敏感的蛋白表达在神经元中,然后通过光纤向神经元照射激光,控制神经元动作电位的发放与否,从而达到激活或抑制神经元的目的。

  通过查阅文献,李毅和在读博士生、论文共同第一作者曾佳为选定了几个目标区域。之后,他们对这几个可能的脑区逐个进行光刺激激活,以观察动物行为的变化。

  2017年1月4日,惊喜不期而至:当研究人员尝试刺激小鼠的外侧下丘脑(英文简称LH)神经元时,此前对身边蟋蟀视若无睹的小鼠,立即转身展开追逐,追上后把蟋蟀按住、拼命撕咬。“这一实验可强烈激活动物的捕食攻击行为,重复性非常高,在不同动物中的成功率超过90%。”李毅说。

  这表明:过去被认为与动物奖赏性行为和觉醒等行为有关的外侧下丘脑,竟然有驱动捕食的功能。

  “看到这一视频的瞬间,是我在20多年研究中经历的最为震撼的时刻之一。”罗敏敏告诉记者,“这太突然了——平时吃饱喝足、优哉游哉的实验室小鼠,在我们的操控下,立马变为凶猛的猎手!”

  这只是成功的第一步。LH脑区中有两类神经元:小部分是释放谷氨酸的兴奋性神经元,大部分是释放伽马氨基丁酸的抑制性神经元——到底哪一类神经元是真正的“指挥员”?经过多次激活、抑制试验,研究人员确认:操控动物捕食行为的,是抑制性神经元。

  “人为激活此类细胞导致强烈的捕食攻击,让已经吃饱的小鼠攻击蟋蟀、同类,以及快速移动但毫无营养价值的虚拟猎物——蜡块,甚至可以让小鼠从逃跑转为捕食攻击。”罗敏敏说,“更重要的是,人为降低此类细胞的活性可以有效降低饥饿动物的捕食行为。”

  研究人员并未就此止步。通常,LH脑区的神经元会投射到许多不同的下游脑区——是下游的哪个脑区接受了捕食指令、并把它传输出去?

  为此,必须采用选择性投射的方法,专门激活某一类神经元。但这需要新的病毒载体——能够沿着轴突纤维向胞体回传的病毒载体。

  2017年1月,罗敏敏实验室利用刚刚被培育出来、具有“回传”功能的病毒载体,在国内首次使用了“双病毒搭载”策略,对LH脑区中占比较大的抑制性神经元进行测试。

  经过反复实验,研究人员发现:位于间脑的中脑导髓管周围灰质(英文简称PAG),是捕食动作执行的整合中枢。打个比方说,LH负责发号施令;PAG则负责接受、分析指令,并把指令传递出去。

  再接再厉,发现了更出人意料的结果

  随之而来的问题是:LH脑区的抑制性神经元驱动了动物的捕食行为,在LH其中的兴奋性神经元,有什么用?

  在此后的实验中,研究人员对LH脑区的兴奋性神经元进行了特异性激活,结果发现,这会导致小鼠强烈的逃跑行为。“哪怕小鼠正在追逐食物,一旦它LH脑区的兴奋性神经元被激活,就立马掉头逃跑!”罗敏敏兴奋地说。

  实验还表明,降低这些兴奋性神经元的活动,并不能够影响动物的逃跑速度,反而是阻碍了动物预测性的逃跑行为。由此,研究人员在世界上首次发现,下丘脑的兴奋性神经元控制了和危险预期有关的逃跑行为。

  罗敏敏说,这部分结果之所以出乎意料,是因为以前的研究普遍认为下丘脑的兴奋性神经元调节觉醒,从来没有把这个脑区的神经元活动与逃跑联系起来。

  至此,罗敏敏实验室不但揭示了动物捕食行为的神经学基础,同时还揭开了动物逃跑行为的神经学奥秘,而且证明了,捕食和逃跑这两种截然不同行为居然是由LH与PAG这两个脑区之间同一条神经环路操控的,只不过操控前者的是抑制性神经元,操控后者的是兴奋性神经元。

  治疗厌食症和强迫性进食症,有望从中获益

  上述重要发现得到国际同行的高度评价。

  美国麻省理工学院教授凯·泰认为:“这些发现很有趣,对于我们理解攻击性行为以及对危险的适应性反应都有意义……这些激动人心的数据将引发人们的强烈兴趣,进一步研究脑是如何协调完成这些行为的。”

  美国纽约大学助理教授林大宇如此评价:“这个最新研究是一部杰作。其结果新颖、引人注目、令人信服,实验设计巧妙并得到完美执行……这些发现显著提高了我们对外侧下丘脑功能以及捕食和逃跑行为的神经机制的理解。”

  日内瓦大学神经学家克里斯丁·吕斯特认为:“该工作不仅对于动物生理提供了重要的深刻见解,而且有助于我们理解人类的厌食症及贪食症的机制。”厌食症和肥胖都与人们寻找食物的动力过低或过高有关。例如,上世纪60年代的研究表明,下丘脑的损毁在动物模型与病人中都导致强烈的厌食症。此外,此前有报道说,服用精神药品甲卡西酮(俗称“丧尸药”),可以导致人精神错乱,从而会表现出与捕食类似的攻击行为。

  罗敏敏表示,虽然现代人类有能力收集储存足够的食物,没有必要进行捕食行为,人类捕食行为的神经系统基础是否存在也有一定争议,但是不排除外侧下丘脑的捕食神经环路在人类中存在并提供寻找和获得食物的神经驱动信号作用。同样,开发技术或药物来调节此一脑区抑制性神经元的活动,也许有助于控制厌食或者强迫性进食等和代谢性疾病相关的不良行为。

  与此同时,研究人员在研究有关逃跑行为时发现,外侧下丘脑的兴奋性神经元与动物在危险情况下的预测性应激行为有关——这也为治疗人类应激性功能障碍提供了新的解决线索。

(责任编辑:王蔚)

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