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黄志伟: 给基因编辑系统装上“安全阀”

2017-06-12 10:42 来源:科技日报 李丽云 杜寒三

  “做科研,不时有新的发现,而我们是世界上第一个发现的人,这很酷。”

  黄志伟(右二)检查团队成员的实验笔记,指导他们开展实验。

  黄志伟(右二)和团队成员在一起翻阅《自然》杂志。

  黄志伟(前)带领团队成员一起查看实验结果。

人物名片

  黄志伟,生于1979年5月,系哈尔滨工业大学生命科学与技术学院院长。他长期从事免疫与感染疾病方向的基础研究,包括艾滋病病毒与人的蛋白复合物结构与功能研究、细菌适应性免疫系统的分子机制等。

  “7-11”——所有认识黄志伟的人都知道,多少年来,他都坚持着这样的生活,即从早7点工作到晚11点。

  即便忙到“7-11”的程度,这位哈尔滨工业大学生命科学与技术学院教授还是觉得“时间不够用”。“快节奏”是同事和学生对这位教授一致的印象。不久前,在《自然》上发表论文的喜讯,也没让他慢下来。

  “第一个问题是什么?”这不,还不等记者发问,他已经要开始“抢答”了。

  这是个跨界“玩家”

  在黄志伟团队实验室的桌子上,堆满了几十本《自然》《科学》《细胞》杂志,黄志伟坚持每天抽时间看文献,国际顶尖学术杂志更是每期必看。

  这位“7-11”教授,本科读的是化学工程与工艺专业。大学老师的一句“你对有机化学感兴趣,对生命化学会更感兴趣”,让他敲开了生物的门。本科期间,黄志伟便开始自学细胞生物学、遗传学、生物学等相关知识。研究生和博士后阶段又先后从事生命科学的结构与功能、免疫与感染方向研究。

  “越强调应用,科研越做不下去,做科研不能太功利。”黄志伟及其团队从事的是基础研究,或许就源自他对生命科学的纯粹。

  2014年1月,黄志伟团队揭示了艾滋病病毒毒力因子(Vif)结构,所写论文《艾滋病病毒Vif“劫持”人CBF-β和CUL5 E3 连接酶复合物的分子机制》在线发表于《自然》。

  知己知彼,百战不殆。在黄志伟看来,要想歼灭“敌人”——艾滋病病毒,首先要摸清它的“底细”。

  该项研究阐明了Vif如何“劫持”免疫细胞的分子机制,为研制抗艾滋病药物提供了结构基础。“该成果发表后,很多艾滋病患者打电话来询问,像抓到了救命稻草。”黄志伟回忆道。

  而这一年,距他从零开始,组建哈工大结构分子生物学与天然免疫信号转导研究室,还不足两年。

  耳边传来实验仪器的轰鸣,望着满屋子的瓶瓶罐罐和大型试验设备,黄志伟感慨道:“我是从一张桌子,一个试管开始,一点一点将空屋子填满的。”

  艾滋病病毒毒力因子的三维结构到底是什么样的?这是困扰业界30多年的问题。而仅用一年多的时间,这支15人的队伍就突破了这一研究瓶颈。黄志伟告诉科技日报记者,一个实验有无数个步骤,每一步都会遇到不同的问题,任何一步判断错了,都可能与成功失之交臂。

  按黄志伟的说法,他从不考虑他研究的方向有多少人在做,又有多少人没做出来。“这些都会影响判断,好的科研都不是计划出来的。”这位操着南方口音的跨界“玩家”,带着一颗童心,潇洒地在世界级的舞台上叱咤风云。

  不当“甩手掌柜”

  在他办公室的墙上,粘着一沓卷角儿的粉红色便利贴。“做科研和在公司朝九晚五不同,每天早上来到实验室都会有新的期待。”黄志伟在家的时间与在实验室相比只是个零头,按他的话说,好习惯想要改变也很难。

  科研工作者就像运动员一样,职业黄金时间短暂。而进入状态的黄志伟无疑步入了“正循环”。

  2016年4月,他的团队揭示出Cpf1(Cpf1是一类CRISPR细菌免疫系统的效应蛋白,现被用作新型基因编辑工具)的工作机理,该研究论文《CRISPR-Cpf1结合crRNA的复合物晶体结构》在线发表于《自然》。

  科学家目前已初步了解,某些疾病的出现是由于DNA序列出现了问题。但如何精确地改变和操控这类DNA,人类还只能“摊手”。

  这类致病DNA也正是诱发癌症、艾滋病等疾病的“元凶”,而CRISPR-Cpf1则可修复这些“出了问题”的DNA,但CRISPR-Cpf1的分子机制一直无法揭示。

  此次,黄志伟团队破译CRISPR-Cpf1的运行机制,对认识细菌如何通过CRISPR-Cpf1系统抵抗病毒入侵的分子机理具有十分重要的科学意义,而且为进一步改造Cpf1系统,使之为全新的基因编辑系统提供了结构基础,离战胜癌症和艾滋病等疾病更近了一步。

  黄志伟生动地将Cpf1基因编辑系统比作“基因剪刀手”,这是中国人第一次解析该类型的基因编辑机制。

  “当承包老板,做科研没意义。”黄志伟直言不讳。他认为,团队中科研经历丰富的教授,理应比学生更勤奋,不能当“甩手掌柜”。“教授对自己的实验室最熟,重要的实验要亲手操作,要亲眼看到每个实验变化。”他边说,边接过一旁学生递给他的材料,在上面签字。

  “因为没时间打理,他经常‘胡子拉碴’。对自己的形象不大上心,但他对学生的实验却格外上心。亲自给我们示范试验动作和流程。甚至我的试验笔记都认真看,每天都会批评我!”黄志伟的一位学生对科技日报记者说。

  做科研是件很享受的事

  今年4月28日,黄志伟团队揭示链球菌基因编辑“刹车系统”分子机制的相关研究成果再次在《自然》上刊出。

  “杂志只是载体上的体现,重点还得看成果。”虽已在《自然》发表多篇论文,黄志伟却显得十分谦虚。

  该论文揭示了Anti-CRISPR蛋白AcrIIA4抑制链球菌活性的分子机制,有助于揭示细菌免疫系统与噬菌体防御系统的共进化分子机制,为精确控制链球菌基因编辑活性提供结构基础。

  在黄志伟看来,基因编辑或许能改写生命的蓝图,但也要认识到,人类不仅需要利用基因编辑系统,还要对其进行控制,减少基因编辑“脱靶”带来的负面作用。

  “可以把链球菌SpyCas9基因编辑系统比作一枚‘导弹’,RNA(遗传信息载体)就像‘制导系统’,负责把‘导弹’引导至目标,链球菌SpyCas9核酸酶是‘炸药’,用它摧毁目标DNA。”黄志伟告诉科技日报记者,当基因编辑“脱靶”时,这枚“导弹”将有失控的可能。

  多年来,保持着“7-11”习惯的黄志伟并没有觉得累,反而总是说:“没觉得很辛苦,真正做科研的人,差不多都是这样吧!”如果哪天在办公室看不到他,学生们就会好奇地问:“黄老师去哪里了,这不像他的风格啊!”

  十几年如一日的坚持,正是源自内心的热爱。学生们向科技日报记者说:“一旦聊上他喜欢的生命学科,黄老师就会滔滔不绝,聊一两个小时还是意犹未尽。”

  在黄志伟眼里,做科研是件很享受的事。“做科研,不时有新的发现,而我们是世界上第一个发现的人,这很酷。”他说。

(责任编辑:王蔚)

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